對特定的造血干細胞亞群進行CRISPR-Cas9基因編輯可有效逆轉多種血液疾病的癥狀
發(fā)布時間:
2019-08-15
2019年8月10日訊/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心等研究機構的研究人員利用CRISPR-Cas9對長壽的造血干細胞進行編輯，從而逆轉在包括鐮狀細胞病和β地中海貧血在內的幾種血液疾病中觀察到的臨床癥狀。
這是科學家們首次對成體造血干細胞中的一個特定亞群的遺傳組成進行特異性編輯，其中造血干細胞是血液和免疫系統(tǒng)中所有細胞的來源。相關研究結果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates”。
在實驗室培養(yǎng)皿中即將接受CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細胞的顯微圖，圖片來自Kiem lab / Fred Hutchinson Cancer Research Center。
這項原理驗證研究表明對靶向干細胞進行高效修飾可能會降低血液疾病和其他疾病的基因編輯治療成本，同時降低可能產生的副作用的風險。
論文通訊作者、弗雷德哈欽森癌癥研究中心干細胞與基因治療項目主任Hans-Peter Kiem說道，“通過展示如何針對一種疾病高效地編輯這個特定的細胞群體，我們希望對諸如HIV感染和一些癌癥之類的疾病使用這種相同的方法。”
Kiem說道，“靶向這個造血干細胞亞群可能潛在地幫助數百萬患有血液疾病的人?！?/div>
在這項有望導致人體臨床試驗的臨床前研究中，這些研究人員選擇了一個與鐮狀細胞病和β-地中海貧血相關的基因，這兩種血液疾病都是由血紅蛋白產生中存在的遺傳缺陷導致的。其他的研究已表明重新激活一種在胎兒發(fā)育過程中起作用的但在我們的第一個生日時就不再產生的血紅蛋白版本---胎兒血紅蛋白，就可逆轉疾病癥狀。
這些研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯移除一部分通常會阻止胎兒血紅蛋白產生的遺傳密碼。利用CRISPR切割這段控制性的DNA片段使得紅細胞能夠持續(xù)地產生升高水平的胎兒血紅蛋白。
這些研究人員對靶向干細胞進行了高效編輯：在輸注之前，78%的靶向干細胞在實驗室培養(yǎng)皿中發(fā)生了編輯。一旦輸注到體內后，這些經過編輯的干細胞在體內定植、增殖并產生血細胞，其中30%的血細胞含有經過編輯的遺傳密碼。這導致高達20%的紅細胞攜帶胎兒血紅蛋白，這種類型的血紅蛋白可逆轉鐮狀細胞病和地中海貧血中的疾病癥狀。
Kiem說道，“我們不僅能夠高效地編輯這些干細胞，我們還發(fā)現它們能夠高水平地定植，這讓我們非常期待將它轉化為一種針對人體的高效療法。20%的紅細胞攜帶胎兒血紅蛋白---我們利用這種方法觀察到的情形---足以逆轉鐮狀細胞病的癥狀。”
這些研究人員還認為，對治療益處所需的更少細胞群體進行基因修復將減少安全性問題并降低脫靶效應的風險。
論文共同第一作者、Kiem實驗室研究員Olivier Humbert博士說道，“鑒于CRISPR技術仍處于早期開發(fā)階段，證實我們的方法是安全的是比較重要的。我們在經過編輯的細胞中并未發(fā)現有害的脫靶突變，而且我們當前正在進行長期隨訪研究以驗證沒有任何不良影響的發(fā)生?！?/div>
這是第一項特異性地對一小部分造血干細胞進行編輯的研究，Kiem團隊在2017年發(fā)現這部分造血干細胞完全負責再生完整的血液和免疫系統(tǒng)。為了區(qū)分，Kiem團隊將這一部分造血干細胞稱為CD90細胞，這是根據蛋白標志物CD90命名的，這種蛋白標志物可讓CD90細胞與其余的造血干細胞（攜帶另一種蛋白標志物：CD34）區(qū)別開來。
這種干細胞群體的自我更新特性使得它們成為進行基因治療的強大潛在候選者，這是因為它們能夠長期地產生這些經過基因修飾的血細胞，從而可以在一生當中治療疾病。鑒于它們僅占所有造血干細胞的5％，因此利用基因編輯復合物靶向它們將需要更少的供應和潛在更低的成本。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Olivier Humbert et al. Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw3768.
2.Targeting a blood stem cell subset shows lasting, therapeutically relevant gene editing
https://medicalxpress.com/news/2019-07-blood-stem-cell-subset-therapeutically.html
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