近年來(lái)，過(guò)度營(yíng)養(yǎng)及不健康的飲食習(xí)慣導(dǎo)致的肥胖和二型糖尿病(T2D)的患病率急劇增加。肥胖會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，從而加重胰島β細(xì)胞分泌胰島素的工作負(fù)荷。二型糖尿病的發(fā)病機(jī)制與β細(xì)胞減少和持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。慢性應(yīng)激引起β細(xì)胞功能障礙和減少，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌不足。盡管一些研究曾報(bào)道過(guò)持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以誘導(dǎo)β細(xì)胞死亡，但這一過(guò)程的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制尚不清楚，這已成為二型糖尿病研究中的熱門話題。

美國(guó)范德堡大學(xué)陳文標(biāo)博士團(tuán)隊(duì)的前期研究表明，在胰島素抵抗的斑馬魚(yú)模型中，RIPK3介導(dǎo)的胰島炎癥反應(yīng)在持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的β細(xì)胞減少過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。在二型糖尿病進(jìn)展過(guò)程中，胰島內(nèi)外的巨噬細(xì)胞數(shù)目顯著增加，同時(shí)伴隨著輕度炎癥。過(guò)度營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞釋放炎癥因子，炎癥因子吸引并激活巨噬細(xì)胞的入侵[1]。目前，關(guān)于巨噬細(xì)胞在參與調(diào)控過(guò)度營(yíng)養(yǎng)條件下胰島β細(xì)胞數(shù)目減少的功能仍不明朗。與此同時(shí)，在二型糖尿病和其他形式的非自身免疫性糖尿病的發(fā)病過(guò)程中，中性粒細(xì)胞在胰島β細(xì)胞減少過(guò)程中的作用知之甚少。盡管中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL8在二型糖尿病病理?xiàng)l件下的胰島β細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加，中性粒細(xì)胞數(shù)量在二型糖尿病病人切片樣本中并沒(méi)有增加。推測(cè)是由于中性粒細(xì)胞的動(dòng)態(tài)特性，因其壽命比巨噬細(xì)胞更短，運(yùn)動(dòng)性更強(qiáng)。因此，實(shí)時(shí)成像對(duì)確定中性粒細(xì)胞是否導(dǎo)致β細(xì)胞減少十分必要。

近期，陳文標(biāo)博士團(tuán)隊(duì)的楊檳源（博士后）借助基因編輯、實(shí)時(shí)成像和藥理學(xué)等手段，深入探究了營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞減少過(guò)程中β細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間復(fù)雜關(guān)系。該研究表明，在過(guò)度營(yíng)養(yǎng)條件下，入侵的巨噬細(xì)胞可以引起胰島β細(xì)胞中Tnfα 依賴的cxcl8a表達(dá)增加。Cxcl8a隨后募集中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞攻擊巨噬細(xì)胞接觸過(guò)的β細(xì)胞并導(dǎo)致其死亡（圖1）。此外，該研究進(jìn)一步確認(rèn)了這些機(jī)制在哺乳動(dòng)物二型糖尿病模型系統(tǒng)中的保守性，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞來(lái)源的TNFA可以誘導(dǎo)人或小鼠胰島β細(xì)胞CXCL8家族成員的顯著表達(dá)。在涉及持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的兩種胰島β細(xì)胞減少的小鼠模型db/db和Akita中，胰島外周及內(nèi)部的中性粒細(xì)胞增加。在Akita小鼠中阻斷中性粒細(xì)胞趨化性可減緩胰島β細(xì)胞數(shù)量減少并減緩糖尿病進(jìn)展。該研究成果以“Macrophages and neutrophils are necessary for ER stress-induced β cell loss” 的標(biāo)題發(fā)表在國(guó)際知名期刊Cell Reports上。
 

圖1

這項(xiàng)研究證明了中性粒細(xì)胞在持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的β細(xì)胞減少中的新功能，并揭示了營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞死亡需要復(fù)雜的β細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-中性粒細(xì)胞通訊機(jī)制（圖2）。這些新發(fā)現(xiàn)可以為保護(hù)β細(xì)胞功能，防止胰島β細(xì)胞減少提供新的治療和研究思路。
 

圖2

美國(guó)范德堡大學(xué)博士后楊檳源為本論文的第一作者，陳文標(biāo)教授為通訊作者。該研究涉及的斑馬魚(yú)品系，將保藏至國(guó)家水生生物種質(zhì)資源庫(kù)國(guó)家斑馬魚(yú)資源中心。